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인터루킨 23

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IL12B
식별자
NCBI 유전자3593
HGNC5970
OMIM161561
PDB1F42
RefSeqNM_002187
UniProtP29460
interleukin 23, alpha subunit p19
식별자
NCBI 유전자51561
HGNC15488
RefSeqNM_016584

인터루킨 23(Interleukin 23; IL-23)은 IL-12B(IL-12p40) 서브유닛(IL-12와 공유) 및 IL-23A (IL-23p19) 서브유닛으로 구성된 이종이 량체 사이토카인이다.[1] IL-23은 사이토카인 IL-12 계열 중 하나이다.[2] IL-23에 대한 기능적 수용체(IL-23 수용체)는 IL-12Rβ1과 IL-23R 사이의 이종이량체(heterodimer)로 구성된다.[3]

발견[편집]

IL-23은 DNAX 연구 기관의 로버트 카스테레인(Robert Kastelein)과 동료들이 컴퓨터, 생화학적 및 세포 면역학 접근법의 조합을 사용하여 처음으로 기술했다.[1]

기능[편집]

IL-23은 염증성 사이토카인이다. IL-23은 헬퍼 T세포 17 세포(Th17) 유지 및 확장을 위한 핵심 사이토카인인 것으로 나타났다. Th17 표현형으로의 극성은 Th17 전사 인자 RORγt 를 활성화하는 IL-6 및 TGF-β에 의해 유발된다. IL-23은 RORγt 를 안정화시켜 Th17세포가 IL-17, IL-21, IL-22 및 GM-CSF 와 같은 이펙터 사이토카인을 방출할 수 있게 하여 세포외 진균 및 박테리아에 대한 보호를 매개하고 장벽 면역에 참여한다.[4] IL-23이 Th17 세포에 미치는 영향과 유사한 효과는 IL-23 자극 시 Th17 사이토카인을 활발히 분비하는 3형 선천 림프구 세포(type 3 innate lymphoid cells)를 설명한다.[5] 자연 살해(NK) 세포는 또한 IL-23 수용체를 발현한다. 그들은 증가된 인터페론-γ 분비와 향상된 항체 의존성 세포 독성으로 반응한다. IL-23은 또한 CD4 기억 T 세포의 증식을 유도한다(그러나 나이브 T 세포는 아님).[6] 염증 촉진 효과 외에도 IL-23은 혈관 신생을 촉진한다.[7]

IL-23은 주로 활성화된 수지상 세포, 대식세포 또는 단핵구에 의해 분비된다. 선천 림프구 세포와 γδ T 세포도 IL-23을 생성한다.[2] B 세포는 B 세포 항원 수용체 신호 전달을 통해 IL-23을 생성한다.[8] 분비는 패턴 인식 수용체에 의해 인식되는 항원 자극에 의해 자극된다.[9] IL-23의 불균형과 증가는 자가면역 질환 및 암과 관련이 있다. 따라서 치료 연구의 대상이다.[4] 수지상 세포에 의한 IL-23 발현은 건선 병변에서 상승되는 케라티노사이트에 의해 발현되는 프로알레르기성(proallergic) 사이토카인인 흉선 기질 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin)에 의해 추가로 유도된다.[10] 건선의 발병기전에서 진피 수지상 세포는 침해수용성 뉴런에 의해 IL-23을 방출하도록 자극한다.[11] IL-23은 세균성 뇌수막염 중에도 상승하여 상피 조절 장애와 염증을 유발한다.[12]

마이코박테리움 아비움 파라결핵증(<i id="mwXQ">Mycobacterium avium</i> subspecies <i id="mwXg">paratuberculosis</i>)의 자극을 받은 단핵구 유래 대식세포는 IL-23의 기여자 중 하나이므로 요네병(Johne's disease)이 있는 소는 IL-23이 상승했다.[13]

IL-23의 발견 이전에, IL-12는 염증 마우스 모델에서 염증의 핵심 매개체를 나타내는 것으로 여겨졌다.[14] 그러나 약리학적 차단에 의한 IL-12의 역할을 평가하는 것을 목표로 하는 많은 연구에서 IL-12B를 표적으로 삼았으므로 생각만큼 구체적이지 않았다. IL-12A의 기능을 차단한 연구는 IL- 12B를 표적으로 하는 연구와 동일한 결과가 나오지 않았다.[15]

IL-12B에 대한 추가적인 잠재적 결합 파트너의 발견은 IL-12에 대한 이 역할의 재평가로 이어졌다. 다발성 경화증의 마우스 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염 에 대한 연구에서 이전에 생각했던 것처럼 IL-12가 아니라 관찰된 염증에 대해 IL-23이 원인임을 보여주었다.[16] 결과적으로, IL-23은 관절염,[17] 장 염증,[18][19][20] 및 건선 모델을 포함하여 IL-12가 이전에 연루되었던 면역 병리학의 수많은 다른 모델에서 염증의 발달을 촉진하는 것으로 나타났다.[21] 낮은 농도의 IL-23은 폐 종양 성장을 돕는 반면 높은 농도는 폐암 세포의 증식을 억제한다.[22] IL-23 및 IL-23R은 비소세포폐암 환자의 혈청에서 확인되었으며 예후 혈청 마커로 제안되었다.[23] IL-23은 또한 죽상경화증, 고혈압, 대동맥 박리, 심장 비대, 심근 경색 및 급성 심장 손상과 같은 심혈관 질환의 진행을 촉진할 수 있다. 뇌에서 IL-23은 γδ T 세포를 활성화하여 IL-17의 발현을 증가시킬 수 있으며, 이는 염증 반응에 기여하므로 자발적인 뇌내 출혈 후 이차성 뇌 손상에 중요한 역할을 한다.[24]

단클론항체 약물[편집]

IL-23은 염증성 질환을 치료하기 위한 치료 표적 중 하나이다.[25] 이 사이토카인에 대한 단일클론 항체인 우스테키누맙(Ustekinumab)은 특정 자가면역 질환을 치료하는 데 사용된다.[26] 구셀쿠맙(Guselkumab) 은 IL-23에 대한 또 다른 단일 클론 항체이다. IL-23을 차단하면 건선의 임상 증상이 느려지고 Th17 면역 반응과 IL-17 생성에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다.[27] IL-17A 길항제인 익세키주맙(Ixekizumab)은 IL-23의 p19 소단위 억제제인 구셀쿠맙(guselkumab), 틸드라키주맙(tildrakizumab) 또는 리산키주맙(risankizumab)보다 건선 치료에서 작용 개시가 더 빠른 것으로 보고되었다.[28] 그러나 리산키주맙은 다른 IL-23 억제제와 비교하여 건선 치료 결과가 가장 우수한 것으로 나타났다.[29] 애드넥틴-2(Adnectin-2)는 IL-23에 결합하고 IL-23-IL-23R 결합과 경쟁한다.[25]

신호전달[편집]

IL-23 이종이량체는 수용체 복합체에 결합한다. p19 서브유닛은 IL-23R에 결합하고 p40 서브유닛은 IL-12RB1에 결합한다. 수용체 결합은 야누스 키네이스 2(Janus kinase 2) 및 티로신 키네이스 2 키네이스(Tyrosine kinase 2 kinase)의 모집으로 이어진다. 야누스 키네이스 2(Janus kinase 2) 및 티로신 키네이스 2(Tyrosine kinase 2)는 신호를 전달하고 STAT3 및 STAT4를 인산화한다. STAT는 핵에서 표적 유전자의 전사를 이합체화하고 활성화한다. STAT3는 Th17 사이토카인의 RORγt 발현 및 전사와 같은 주요 Th17 발달 속성을 담당한다.[4]

각주[편집]

  1. ↑ 가 나 “Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12”. 《Immunity》 13 (5): 715–25. November 2000. doi:10.1016/S1074-7613(00)00070-4. PMID 11114383. 
  2. ↑ 가 나 “Current perspective on the role of the interleukin-23/interleukin-17 axis in inflammation and disease (chronic arthritis and psoriasis)”. 《ImmunoTargets and Therapy》 4: 185–90. 2015년 10월 1일. doi:10.2147/ITT.S62870. PMC 4918258. PMID 27471723. 
  3. ↑ “A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R”. 《Journal of Immunology》 168 (11): 5699–708. June 2002. doi:10.4049/jimmunol.168.11.5699. PMID 12023369. 
  4. ↑ 가 나 다 “Interleukin-23: as a drug target for autoimmune inflammatory diseases”. 《Immunology》 135 (2): 112–24. February 2012. doi:10.1111/j.1365-2567.2011.03522.x. PMC 3277713. PMID 22044352. 
  5. ↑ “ILC3 function as a double-edged sword in inflammatory bowel diseases”. 《Cell Death & Disease》 10 (4): 315. April 2019. doi:10.1038/s41419-019-1540-2. PMC 6453898. PMID 30962426. 
  6. ↑ “Regulation of Memory T Cells by Interleukin-23”. 《International Archives of Allergy and Immunology》 169 (3): 157–62. 2016. doi:10.1159/000445834. PMID 27100864. 
  7. ↑ “IL-23 promotes tumour incidence and growth”. 《Nature》 442 (7101): 461–5. July 2006. Bibcode:2006Natur.442..461L. doi:10.1038/nature04808. PMID 16688182. 
  8. ↑ “Type I cytokine profiles of human naïve and memory B lymphocytes: a potential for memory cells to impact polarization”. 《Immunology》 118 (1): 66–77. May 2006. doi:10.1111/j.1365-2567.2006.02342.x. PMC 1782263. PMID 16630024. 
  9. ↑ “Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 differentially activate human dendritic cells”. 《The Journal of Biological Chemistry》 276 (40): 37692–9. October 2001. doi:10.1074/jbc.M105927200. PMID 11477091. 
  10. ↑ “Thymic stromal lymphopoietin links keratinocytes and dendritic cell-derived IL-23 in patients with psoriasis”. 《The Journal of Allergy and Clinical Immunology》 134 (2): 373–81. August 2014. doi:10.1016/j.jaci.2014.04.022. PMID 24910175. 
  11. ↑ “Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation”. 《Nature》 510 (7503): 157–61. June 2014. Bibcode:2014Natur.510..157R. doi:10.1038/nature13199. PMC 4127885. PMID 24759321. 
  12. ↑ “Elevations of novel cytokines in bacterial meningitis in infants”. 《PLOS ONE》 13 (2): e0181449. 2018년 2월 2일. Bibcode:2018PLoSO..1381449S. doi:10.1371/journal.pone.0181449. PMC 5796685. PMID 29394248. 
  13. ↑ “paratuberculosis Drives an Innate Th17-Like T Cell Response Regardless of the Presence of Antigen-Presenting Cells”. 《Frontiers in Veterinary Science》 (영어) 7: 108. 2020. doi:10.3389/fvets.2020.00108. PMC 7089878. PMID 32258066. 
  14. ↑ “Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against interleukin 12”. 《The Journal of Experimental Medicine》 181 (1): 381–6. January 1995. doi:10.1084/jem.181.1.381. PMC 2191822. PMID 7528773. 
  15. ↑ “Experimental autoimmune encephalitis and inflammation in the absence of interleukin-12”. 《The Journal of Clinical Investigation》 110 (4): 493–7. August 2002. doi:10.1172/JCI15751. PMC 150420. PMID 12189243. 
  16. ↑ “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”. 《Nature》 421 (6924): 744–8. February 2003. Bibcode:2003Natur.421..744C. doi:10.1038/nature01355. PMID 12610626. 
  17. ↑ “Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”. 《The Journal of Experimental Medicine》 198 (12): 1951–7. December 2003. doi:10.1084/jem.20030896. PMC 2194162. PMID 14662908. 
  18. ↑ “IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6”. 《The Journal of Clinical Investigation》 116 (5): 1310–6. May 2006. doi:10.1172/JCI21404. PMC 1451201. PMID 16670770. 
  19. ↑ “IL-23 plays a key role in Helicobacter hepaticus-induced T cell-dependent colitis”. 《The Journal of Experimental Medicine》 203 (11): 2485–94. October 2006. doi:10.1084/jem.20061082. PMC 2118119. PMID 17030948. 
  20. ↑ “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”. 《The Journal of Experimental Medicine》 203 (11): 2473–83. October 2006. doi:10.1084/jem.20061099. PMC 2118132. PMID 17030949. 
  21. ↑ “IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis”. 《The Journal of Experimental Medicine》 203 (12): 2577–87. November 2006. doi:10.1084/jem.20060244. PMC 2118145. PMID 17074928. 
  22. ↑ “Interleukin 23 regulates proliferation of lung cancer cells in a concentration-dependent way in association with the interleukin-23 receptor”. 《Carcinogenesis》 34 (3): 658–66. March 2013. doi:10.1093/carcin/bgs384. PMID 23250909. 
  23. ↑ “Prognostic value of serum soluble interleukin-23 receptor and related T-helper 17 cell cytokines in non-small cell lung carcinoma”. 《Cancer Science》 111 (4): 1093–1102. April 2020. doi:10.1111/cas.14343. PMC 7156824. PMID 32020720. 
  24. ↑ “Role and mechanisms of cytokines in the secondary brain injury after intracerebral hemorrhage”. 《Prog. Neurobiol.》 178: 101610. March 2019. doi:10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. 
  25. ↑ 가 나 “Hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry applied to IL-23 interaction characteristics: potential impact for therapeutics”. 《Expert Review of Proteomics》 12 (2): 159–69. April 2015. doi:10.1586/14789450.2015.1018897. PMC 4409866. PMID 25711416. 
  26. ↑ “Ustekinumab”. 《mAbs》 1 (3): 216–21. 2009. doi:10.4161/mabs.1.3.8593. PMC 2726595. PMID 20069753. 
  27. ↑ “Comparison of cumulative clinical benefits of biologics for the treatment of psoriasis over 16 weeks: Results from a network meta-analysis”. 《Journal of the American Academy of Dermatology》 82 (5): 1138–1149. May 2020. doi:10.1016/j.jaad.2019.12.038. PMID 31884091. 
  28. ↑ “Indirect comparisons of ixekizumab versus three interleukin-23 p19 inhibitors in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis - efficacy findings up to week 12”. 《The Journal of Dermatological Treatment》 33 (1): 54–61. April 2020. doi:10.1080/09546634.2020.1747592. PMID 32299269. 
  29. ↑ “Targeted therapies for patients with moderate-to-severe psoriasis: a systematic review and network meta-analysis of PASI response at 1 year”. 《The Journal of Dermatological Treatment》 33 (1): 204–218. April 2020. doi:10.1080/09546634.2020.1743811. PMID 32202445. 
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